Ο Τζορτζ Εκκλησία και το επιχειρηματικό postdoc συμμετέχουν στο κυνήγι AAV 2.0 με νέα τεχνολογία κάλυψης διανύσματος – Endpoints News

Πριν από περίπου πέντε χρόνια, ο Τζορτζ Εκκλησία και ο νέος του μεταδιδακτορικός συνεργάτης του, Γινγκ Κάι Τσαν, κάθισαν ένα φορητό υπολογιστή στο γραφείο του πρωτοπόρου της γενετικής στο Χάρβαρντ και κοίταξε με αμηχανία ένα παλιό χαρτί.

Το έγγραφο τεκμηρίωσε τις πρώτες δοκιμές του Glybera, την πρώτη και τότε τη μόνη γονιδιακή θεραπεία που εγκρίθηκε οπουδήποτε στον πλανήτη. Λιγότεροι από τρεις δωδεκάδες ασθενείς το έλαβαν ποτέ, αλλά στα χρόνια που οδήγησαν στους Luxturna και Zolgensma, έδωσε στους ερευνητές ένα παράδειγμα που θα μπορούσαν να αναφέρουν για να κάνουν τη γονιδιακή θεραπεία πραγματικά αποτελεσματική.

Ο Τσαν και η Εκκλησία, ωστόσο, σοκαρίστηκαν που οι ερευνητές σε κλινικές δοκιμές είχαν δώσει στους ασθενείς μια μπαταρία ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων υψηλής δόσης που συχνά προορίζονταν για μεταμοσχεύσεις οργάνων, ονόματα όπως μυκοφαινολικό οξύ και κυκλοσπορίνη. Και όταν υπέβαλαν βιοψία στους μύες των ασθενών, γεμίστηκαν με Τ κύτταρα, υποδηλώνοντας μια ανοσοαπόκριση σε δράση.

Τα αποτελέσματα ήταν ιδιαίτερα εκπληκτικά επειδή η Glybera χρησιμοποίησε τον ιικό φορέα AAV, ένα σύστημα παράδοσης που είχε οδηγήσει σε επανεμφάνιση της γονιδιακής θεραπείας ακριβώς επειδή πιστεύεται γενικά ότι θα ξεφύγει από την ανοσολογική αντίδραση που κατέστρεψε το πεδίο στο παρελθόν.

Γινγκ Κάι Τσαν

«Υπάρχουν τόσοι πολλοί άνθρωποι που εργάζονται επί του παρόντος στη γονιδιακή θεραπεία και ακόμη και όταν τους λέτε, ω,« Γνωρίζατε ότι η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιείται; Γνωρίζατε ότι χρησιμοποιήθηκαν όλα αυτά τα πράγματα; Οι άνθρωποι είναι, “Ε, τι;” Ο Τσαν είπε Ειδήσεις “Η Γλυμπέρα ήταν το αστέρι, αλλά φαινόταν ότι οι άνθρωποι δεν εκτιμούσαν πόσο απαραίτητη ήταν η ανοσοκαταστολή.”

Ο Τσαν εκπαιδεύτηκε ως ιικός ανοσολόγος και μπήκε στο εργαστήριο της Εκκλησίας με τη διαίσθηση ότι οι ιογενείς φορείς, αυτοί που είχαν κοίλο και διογκωμένο γενετικό ταξί, ήταν ακόμη ιοί και εξακολουθούν να αντιμετωπίζονται από το σώμα ως τέτοιος. Σταδιακά, το πεδίο στράφηκε προς την άποψή του. Αρκετές μελέτες σε πιθήκους έδειξαν ότι οι υψηλές δόσεις AAV θα μπορούσαν να είναι τοξικές για ορισμένους νευρώνες, ευρήματα που οι εταιρείες έχουν αποδεχθεί απρόθυμα. Και πέρυσι, τρεις θάνατοι σε μια δοκιμή υψηλής δόσης αυξάνεται Οι ανησυχίες για την ασφάλεια των AVAs, αν και δεν έχουν ακόμη συνδεθεί οριστικά με μια ανοσολογική αντίδραση.

READ  Η Tianwen-1 της Κίνας ετοιμάζεται να επιχειρήσει την προσγείωση του rover Mars την Παρασκευή

Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, ο Chan εργάστηκε σε νέες μεθόδους κάλυψης του AAV για να το κάνει πιο ασφαλές και να μειώσει την ανάγκη για ανοσοκατασταλτικά. Αυτή την εβδομάδα, αυτός, η Εκκλησία και μια μεγαλύτερη ομάδα στο Ινστιτούτο Wyss δημοσίευσαν το έργο στο Επιστημονική μεταφραστική ιατρική, δείχνοντας πώς η ύφανση συγκεκριμένων κλώνων ανθρώπινου DNA στον φορέα μπορεί να εξουδετερώσει μία από τις κύριες άμυνες του σώματος ενάντια στους ξένους εισβολείς.

«Εμπνεύστηκε πολύ από τη φύση», είπε ο Τσαν.

Ένας από τους πρώτους τρόπους που ο πρωτοπόρος γονιδιακής θεραπείας Jim Wilson έδειξε ότι το σώμα μπορούσε να ανταποκριθεί στο AAV ήταν μέσω ενός συνόλου φρουρών που ονομάζονται υποδοχείς τύπου διοδίων. Αυτοί οι φρουροί παρέχουν ένα από τα πρώτα στρώματα άμυνας του ανοσοποιητικού συστήματος, ακούγοντας συναγερμό εάν εντοπίσουν κάτι που φαίνεται ξένο. Αυτό σημαίνει, ωστόσο, ότι τα φυσιολογικά κύτταρα χρειάζονται έναν τρόπο να λένε στους υποδοχείς ότι είναι ασφαλείς – ένα κλειδί κρυπτογράφησης που γνωρίζουν μόνο τα ανθρώπινα κύτταρα.

Αυτό το κλειδί κρυπτογράφησης κωδικοποιείται σε μερικούς κλώνους DNA στα άκρα των τελομερών, εκείνους τους κλώνους σχήματος συνδετήρα στο τέλος των χρωμοσωμάτων που μερικές φορές εμπλέκονται στη γήρανση. Ο Chan ενσωμάτωσε αυτούς τους κλώνους στο DNA ενός φορέα AAV2, του ορότυπου που χρησιμοποιήθηκε στο Luxturna. Όταν ο φορέας εγχέεται, οι κλώνοι πρέπει να συνδέονται με υποδοχείς τύπου διοδίων σε όλο το σώμα και να σηματοδοτούν τους υποδοχείς να μην ηχεί τον συναγερμό.

Όταν η ομάδα το ένεσε στους μύες, στο συκώτι και στα μάτια των μοντέλων χοίρων και ποντικών, προκάλεσε μια σημαντικά μειωμένη ανοσοαπόκριση σε σύγκριση με έναν παραδοσιακό φορέα, ανέφερε ο Τσαν STM.

Τα ευρήματα προσθέτουν σε μια σειρά νέων τεχνολογιών που αναδύονται από εργαστήρια σε ολόκληρη τη χώρα για την καταπολέμηση της ανοσογονικότητας των AAV. Το εργαστήριο του Wilson έχει Ελεύθερος ένας τρόπος χρήσης microRNAs – βραχείων κλώνων που ελαχιστοποιούν την έκφραση ενός συγκεκριμένου γονιδίου σε ένα δεδομένο κύτταρο – για τον μετριασμό των νευρικών επιδράσεων. Και η Dyno Therapeutics, ένα εργαστήριο Εκκλησίας, χρήσεις μηχανική και μηχανική μάθηση για να βρει εντελώς νέα διανύσματα, ελπίζοντας να βρει μερικά που μπορούν να παρακάμψουν το ανοσοποιητικό σύστημα.

READ  Η NASA και η SpaceX παρατηρούν τον καιρό στις ζώνες πτώσης κατάντη για την έναρξη του πληρώματος - Spaceflight Now

Ο Τσαν έχει βοηθήσει τώρα να ξεκινήσει μια νέα εταιρεία, σε συνεργασία με το ARCH και μερικά άλλα VC για τη δημιουργία της Ally Therapeutics, μιας συνεχώς κρυμμένης βιοτεχνολογίας που προσπαθεί να υποβαθμίσει την ανοσογονικότητα των ιογενών φορέων.

Ωστόσο, παραδέχεται ότι ήλπιζε για πιο δραστικά αποτελέσματα από ό, τι τελικά. Αν και η τεχνολογία της ήταν επιτυχής στη μείωση της ανοσολογικής απόκρισης σε χοίρους και ποντίκια, τα αποτελέσματα ήταν λιγότερο βαθιά στους πιθήκους.

Η ομάδα του Chan ένεσε τον φορέα στα μάτια των πρωτευόντων πλην του ανθρώπου, ένα μέρος του σώματος που δεν μπορεί να εισέλθει μεγάλο μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος, και ως εκ τούτου οι υποδοχείς τύπου διοδίων είναι εξαιρετικά σημαντικοί. Βρήκαν βελτίωση στην ασφάλεια όταν χορηγήθηκαν κάτω από τον αμφιβληστροειδή, αλλά η άμεση ένεση στο υαλοειδές ζελέ στο κέντρο του οφθαλμού προκάλεσε σημαντική φλεγμονή. Η ενδοϋαλώδης ένεση είναι σημαντική για την καταπολέμηση αρκετών καταστάσεων και για την ασφαλέστερη και ευκολότερη χορήγηση των θεραπειών γονιδίων των ματιών, καθώς μόνο χειρουργοί οφθαλμών μπορούν να χορηγήσουν υποθάλαμο.

Το νέο έγγραφο, ωστόσο, είναι μόνο η έκδοση 1.0 της προσέγγισης, είπε ο Τσαν, και έκτοτε έχουν κάνει σημαντικές βελτιώσεις.

Γενικότερα, το πεδίο έχει ακόμη πολύ δρόμο να διανύσει. Τα ζωικά μοντέλα, για παράδειγμα, εξακολουθούν να είναι κακοί προγνωστικοί παράγοντες της ανοσολογικής απόκρισης στους ανθρώπους, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη μετάφραση και αφήνει μεγάλα κενά στις δοκιμές ασφάλειας. Ένας φορέας που φαίνεται να είναι άνοσος-σιωπή σε πιθήκους θα μπορούσε ακόμη να προκαλέσει αντιδράσεις σε ανθρώπους και αντίστροφα. Αν και ο ρόλος τους στα ζώα είναι καλά τεκμηριωμένος, δεν είναι ακόμη σαφές τι ρόλο παίζουν οι υποδοχείς τύπου διοδίων στην ανθρώπινη ανταπόκριση στον AAV.

READ  έναν φιλόδοξο χάρτη πορείας άνω των 10 ετών και τριών αποστολών στον πλανήτη

Ωστόσο, ο Τσαν λέει ότι πέτυχαν ό, τι έθεσαν να κάνουν – βελτίωσαν τον φορέα και, με αυτόν τον τρόπο, βοήθησαν το πεδίο να ξυπνήσει σε ένα ζήτημα που παραβλέπεται εδώ και χρόνια.

«Υπάρχουν ακόμα προκλήσεις», είπε ο Τσαν. «Αυτό που πραγματικά θέλαμε να πετύχουμε ήταν να ευαισθητοποιήσουμε και να βρούμε μια πολλά υποσχόμενη λύση. Θα έλεγα ότι έχουμε σημειώσει πρόοδο και στα δύο μέτωπα.

Αφήστε μια απάντηση

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *